Reprogramação metabólica em doenças mitocondriais

O ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) está envolvido em quase todos os aspetos da função mitocondrial. Com base no paradigma de que tudo no metabolismo depende de tudo, estudamos como defeitos no ciclo do TCA alteram mecanismos metabólicos e extra-metabólicos subjacentes à doença mitocondrial.

A nossa investigação centra-se na homeostasia do RNA mitocondrial (mtRNA) e na sua interligação com a imunometabolismo. Recorremos a abordagens mecanísticas (“bottom-up”) para integrar fluxos metabólicos, regulação do RNA e interações proteína–RNA, com o objetivo de identificar vias modificadoras da doença e biomarcadores mensuráveis subjacentes à disfunção mitocondrial na doença mitocondrial (MtD).

Abordagens e modelos
- Ferramentas para explorar a célula: marcação metabólica e com isótopos estáveis, marcação metabólica de RNA, transcriptómica (RNA-seq, iCLIP-seq), visualização de RNA, purificação de complexos proteína–RNA e enzimáticos, análise de fluxos metabólicos.
- Modelação da doença: linhas celulares geneticamente modificadas; modelos de hipóxia e pseudo-hipóxia; reprogramação metabólica em cultura celular.

  • 2022–2025 | Fundação “la Caixa” (ID do Projeto: 116925)
    Este projeto analisou como defeitos inatos do ciclo do TCA reprogramam redes de RNA mitocondrial e a sinalização metabólica. Através da integração de “RNA interactomics” e abordagens baseadas em sequenciação, investigámos como a perda de enzimas do TCA remodela complexos RNA–proteína em grânulos de RNA mitocondrial e vias de degradação de RNA.
  • 2016–2018 | Ações Marie Skłodowska-Curie (ID do Projeto: 701730)
    Este projeto investigou como alterações metabólicas remodelam interações RNA–proteína e RNA–RNA durante transições celulares rápidas. Utilizando transcriptómica e marcação metabólica de RNA, demonstrámos ligações entre a metilação de mRNA, dinâmica de “turnover” do mRNA e a regulação pós-transcricional na imunidade mediada por células T, integrando assim o metabolismo e biologia do RNA.

Artigos Científicos:

  • Gameiro PA*, Foskolou IP*, Butt YA, Martens A, Kuret K, de los Mozos IR, Zandhuis ND, Hozjan Ž, Kot V, Faraway R, Vermeulen M, Wolkers M, Johnson RS, Ule J. (2026). Meta-unstable mRNAs in activated CD8+ T cells are defined by interlinked AU-rich elements and m6A mRNA methylation. | * Equal contribution. Nat Commun 17, 160 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-025-67762-w
  • Santos CC, Schweizer N, Cairrão F, Ramirez J, Osinalde N, Yang M, Gaspar CJ, Rasheva VI, Hensel Z, Adrain C, Cordeiro TN, Voigt F, Gameiro PA, Mayor U, Domingos PM (2025). Fbxo42 promotes the degradation of Ataxin-2 granules to trigger terminal Xbp1 signaling. Nature Communications 16(1):7523. doi: 10.1038/s41467-025-62417-2
  • Barbieri L, Veliça P, Gameiro PA, Cunha PP, Foskolou IP, Rullman E, Bargiela D, Johnson RS, and Rundqvist, H. (2023). Lactate exposure shapes the metabolic and transcriptomic profile of CD8+ T cells. Frontiers in Immunology, 14. doi: 10.3389/fimmu.2023.1101433
  • Gameiro PA, Encheva V, Dos Santos MS, MacRae JI, and Ule J. (2021). Metabolic turnover and dynamics of modified ribonucleosides by 13C labelling. Journal of Biological Chemistry 297(5):101294. | Corresponding author. doi: 10.1016/j.jbc.2021.101294
  • Rundqvist H, Veliça P, Barbieri L, Gameiro PA, Bargiela D, Gojkovic M, Mijwel S, Reitzner SM, Wulliman D, Ahlstedt E, Ule J, Östman A, and Johnson RS. (2020). Cytotoxic T-cells mediate exercise-induced reductions in tumor growth. Elife 9. doi: 10.7554/eLife.59996
  • Gameiro PA and Struhl K. (2018). Nutrient deprivation elicits a transcriptional and translational inflammatory response coupled to decreased protein synthesis. Cell Reports 24(6):1415-1424. doi: 10.1016/j.celrep.2018.07.021 | Comment in Trends Biochem Sci 43 (11), 849-852 ‘Translation Links Nutrient Availability with Inflammation’. doi: 10.1016/j.tibs.2018.08.010
  • Okazaki A, Gameiro PA, Christodoulou D, Laviollette L, Schneider M, Chaves F, Stemmer-Rachamimov A, Yazinski SA, Lee R, Stephanopoulos G, Zou L, and Iliopoulos O. (2017). Glutaminase and poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors suppress pyrimidine synthesis and VHL-deficient renal cancers. Journal of Clinical Investigation. 127(5): 1631–1645. doi: 10.1172/JCI87800 | Comment in Nat Rev Nephrol 13 (6), 320 ‘Kidney Cancer: Targeting Metabolism in RCC’. doi: 10.1038/nrneph.2017.57
  • Gameiro PA, Yang J, Metelo AM, Pérez-Carro R, Baker R, Wang Z, Arreola A, Rathmell WK, Olumi A, López-Larrubia P, Stephanopoulos G, and Iliopoulos O. (2013). In Vivo HIF-Mediated Reductive Carboxylation Is Regulated by Citrate Levels and Sensitizes VHL-Deficient Cells to Glutamine Deprivation. Cell Metabolism 17(3):372-85. doi: 10.1016/j.cmet.2013.02.002 | Comment in Nat Rev Cancer 13 (5), 293 ‘Metabolism: Glutamine connections’. doi: 10.1038/nrc3515
  • Gameiro PA, Laviolette LA, Kelleher JK, Iliopoulos O, and Stephanopoulos G. (2013). Cofactor balance by nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) coordinates reductive carboxylation and glucose catabolism in the TCA cycle. Journal of Biological Chemistry 288(18):12967-77. doi: 10.1074/jbc.M112.396796 | Paper of the week
  • Metallo CM, Gameiro PA, Bell EL, Mattaini KR, Yang J, Hiller K, Jewell CM, Johnson ZR, Irvine DJ, Guarente L, Kelleher JK, Vander Heiden MG, Iliopoulos O, and Stephanopoulos G. (2012). Reductive glutamine metabolism by IDH1 mediates lipogenesis under hypoxia. Nature 481 (7381):380-4. doi: 10.1038/nature1060

Capítulos de Livros:

  • Patrício JS*, Mendes*, and Gameiro PA. Mitochondrial energy metabolism in cancer, immunoregulation and anti-tumour response. Springer Nature 2025. In press. *Equal contribution
  • Patrício JS, Guerreiro ACL*, Gameiro PA*, and Morello J*. Mass spectrometry as a tool for metabolomics in cancer. Springer Nature 2025. In press. *Equal contribution
  • 2014 | Prémio InnoCentive: “Real Time Monitoring of Steroid Metabolites and Metabolic Flux”
  • 2008 | Bolsa de mérito - top3%, Universidade de Coimbra, Portugal
  • 2007 | Bolsa de mérito - top3%, Universidade de Coimbra, Portugal
  • 2006 | Bolsa de mérito académico, Banco BPI, Portugal
  • 2018 | Metabolic Gene, Enzyme, and Flux Targets for Cancer Therapy (US Patent No. US10064885B2).
    Inventors: Stephanopoulos G, Metallo CM, Kelleher JK, Iliopoulos O, and Gameiro PA.
  • Iosifina Foskolou - Sanquin Research, Amsterdam, The Netherlands | RNA e regulação imunitária
  • Cristina Santos - Hospital D. Estefânia (ULS São José), Lisboa | Retinopatias hereditárias
  • Sandra Jacinto - Hospital Dona Estefânia (ULS São José), Lisboa | Doenças mitocondriais
  • Jernej Ule - King’s College London (KCL), London, UK | Bioinformática e recursos de CLIP
  • Othon Iliopoulos - Harvard Medical School (HMS), Boston MA, US | Modelos celulares de hipoxia

Investigador Principal

Paulo Gameiro
Investigador Principal

Equipa

André Minderico
Estudante de Mestrado
Leonor Pestana
Investigadora Visitante