Cancro, Metabolismo e Microambiente

O metabolismo ganhou recentemente uma nova visibilidade e é certamente um nicho de descobertas científicas que vão permitir a evolução do conhecimento e tratamento de doenças, nomeadamente o cancro.

 

O metabolismo não é uma simples rede intracelular que distribui compostos orgânicos entre as várias reações químicas que compõem a dinâmica metabólica, também abrange as moléculas orgânicas e de sinalização extracelulares que controlam os estímulos e regulam todo o funcionamento metabólico de uma célula. Em cancro, o microambiente tumoral (TME) impacta a biologia e o metabolismo das células malignas.


A área de investigação do grupo CMM é o metabolismo tumoral não apenas as alterações metabólicas que permitem o estabelecimento de um tumor num determinado TME, mas também a forma como essas adaptações limitam a resposta à terapia. O nosso principal objetivo é tirar proveito desta remodelação metabólica, a fim de desenvolver terapias mais eficazes.

Graphical Abstract

Resumo projetos_Jacinta Serpa

 

  • 2017/2019- iNOVA4HEALTH Project 35: 2015\CEDOC\IPOLFG\IBET

Monócitos são promotores de angiogénese em cancro - Nova aplicação para fármacos antigos.

O papel dos monócitos como precursores endoteliais não é um assunto novo em outras doenças, mas em cancro o assunto nunca foi verdadeiramente estudado. Estudos mostraram que um subconjunto de monócitos circulantes é capaz de diferenciar em células endoteliais (EC) in vitro, e incorporar vasos em tumores, in vivo. As espécies reativas de oxigênio (ROS) são relatadas como essenciais para a manutenção da homeostase do endotélio por atuarem como reguladores da sinalização intracelular.
Além disso, sabe-se que alguns fármacos (ex. β-bloqueadores), já aprovados para o uso humano, possuem simultaneamente um papel pró-apoptótico na EC e um papel modulador na diferenciação de monócitos.
A nossa hipótese é que os monócitos são importantes precursores endoteliais e a manipulação do stress oxidativo com o uso de alguns fármacos pode ser uma nova arma no controlo da angiogénese tumoral.
Os principais objetivos são validar os monócitos como precursores endoteliais, desvendar o papel do stress oxidativo na angiogénese e aproveitar o estado redox para controlar o crescimento dos vasos.

Publicações:

Lopes-Coelho F, Silva F, Hipólito A, Mendes C, Sequeira CO, Pires RF, Almeida AM, Bonifácio VDB, Pereira SA, Serpa J. The activation of endothelial cells relies on a ferroptosis-like mechanism: novel perspectives in management of angiogenesis and cancer therapy. Front. Oncol., 10 May 2021. doi:10.3389/fonc.2021.656229.

Lopes-Coelho F, Silva F, Gouveia-Fernandes S, Martins C, Lopes N, Domingues G, Brito C, Almeida AM, Pereira SA, Serpa J. Monocytes as Endothelial Progenitor Cells (EPCs), Another Brick in the Wall to Disentangle Tumor Angiogenesis. Cells. 2020 Jan 1;9(1):107. doi: 10.3390/cells9010107.

 

  • 2015/2017- iNOVA4HEALTH Project 4: 2015\CEDOC\IPOLFG\IBET

Carcinoma do ovário é um bom modelo para definir o perfil metabólico como uma ferramenta para prever quimiorresistência.

EOC é um modelo natural para estudar a resistência à terapia. Aproximadamente 70% das doentes apresentam doença extra-ovária e, além da resposta inicial à terapia, mais de 60% apresentam recorrência da doença e a taxa de mortalidade é de 70-90%, principalmente devido à quimiorresistência.
O nosso grupo publicou um estudo que mostra que o metabolismo dos aminoácidos e a produção de glutatião estão na base da resistência intrínseca fo carcinoma de células claras à carboplatina (6).
Hipótese: As alterações no perfil metabólico induzidas pela exposição à quimioterapia podem ser uma ferramenta útil para prever, antecipar e anular a quimiorresistência em pacientes com câncer de ovário.

O objetivo principal é usar o modelo de carcinoma do ovário para avaliar o impacto da adaptação metabólica na quimiorresistência.

Publicações:

Nunes SC, Ramos C, Santos I, et al. Cysteine Boosts Fitness Under Hypoxia-Mimicked Conditions in Ovarian Cancer by Metabolic Reprogramming. Front Cell Dev Biol. 2021 Aug 11;9:722412. doi: 10.3389/fcell.2021.722412.

Santos I, Ramos C, Mendes C, et al.. Targeting Glutathione and Cystathionine β-Synthase in Ovarian Cancer Treatment by Selenium-Chrysin Polyurea Dendrimer Nanoformulation. Nutrients. 2019 Oct 19;11(10):2523. doi: 10.3390/nu11102523.

Nunes SC, Ramos C, Lopes-Coelho F, et al.. Cysteine allows ovarian cancer cells to adapt to hypoxia and to escape from carboplatin cytotoxicity. Scientific Reports. 2018 Jun 22;8(1):9513. doi: 10.1038/s41598-018-27753-y.

Nunes SC, Lopes-Coelho F, Gouveia-Fernandes S, et al.. Cysteine boosters the evolutionary adaptation to CoCl2 mimicked hypoxia conditions, favouring carboplatin resistance in ovarian cancer. BMC Evololutionary Biology 2018 Jun 19;18(1):97. doi: 10.1186/s12862-018-1214-1.

 

Projectos - Investigadora principal (since 2015)

  • 2021/2022- Speed Grant Merck; June 2021
  • 2017/2019- iNOVA4HEALTH Project 35: 2015\CEDOC\IPOLFG\IBET
  • 2015/2017- iNOVA4HEALTH Project 4: 2015\CEDOC\IPOLFG\IBET


Projectos - Investigadora participante (since 2015)

  • 2020/2023- PTDE/MED-QUI/3542/2020. PI: Nuno Martinho- iBB-IST
  • 2018/2021- PTDC/MEC-ONC/29327/2017. PI: Vasco Bonifácio- iBB-IST
  • 2017/2019- iNOVA4HEALTH Project 21: 2015\CEDOC\IPOLFG\ITQB
  • 2015/2017- iNOVA4HEALTH Project 6: 2015\CEDOC\IPOLFG
  • 2015/2017: PTDC\BIMMEC\4905\2014. PI: Duarte Barral CEDOC
  • Cysteine Boosts Fitness Under Hypoxia-Mimicked Conditions in Ovarian Cancer by Metabolic Reprogramming. Front Cell Dev Biol. 2021. doi: 10.3389/fcell.2021.722412.
  • Molecular and Metabolic Reprogramming: Pulling the Strings Toward Tumor Metastasis. Front Oncol. 2021. doi: 10.3389/fonc.2021.656851.
  • The activation of endothelial cells relies on a ferroptosis-like mechanism: novel perspectives in management of angiogenesis and cancer therapy. Front. Oncol., 2021. doi:10.3389/fonc.2021.656229.
  • Anti-Angiogenic Therapy: Current Challenges and Future Perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2021; doi: 10.3390/ijms22073765
  • Cysteine metabolic circuitries: druggable targets in cancer. Br J Cancer. 2021. doi: 10.1038/s41416-020-01156-1.
  • Cysteine as a Carbon Source, a Hot Spot in Cancer Cells Survival. Front Oncol. 2020. doi: 10.3389/fonc.2020.00947.
  • Take Advantage of Glutamine Anaplerosis, the Kernel of the Metabolic Rewiring in Malignant Gliomas. Biomolecules. 2020. doi: 10.3390/biom10101370.
  • Cysteine Aminotransferase (CAT): A Pivotal Sponsor in Metabolic Remodeling and an Ally of 3-Mercaptopyruvate Sulfurtransferase (MST) in Cancer. Molecules. 2020. doi: 10.3390/molecules25173984.
  • Revisiting lactate dynamics in cancer-a metabolic expertise or an alternative attempt to survive? J Mol Med (Berl). 2020. doi: 10.1007/s00109-020-01965-0.
  • Polyurea Dendrimer Folate-Targeted Nanodelivery of l-Buthionine sulfoximine as a Tool to Tackle Ovarian Cancer Chemoresistance. Antioxidants (Basel). 2020. doi: 10.3390/antiox9020133.
  • Monocytes as Endothelial Progenitor Cells (EPCs), Another Brick in the Wall to Disentangle Tumor Angiogenesis. Cells. 2020. doi: 10.3390/cells9010107.
  • Unraveling FATP1, regulated by ER-b as a targeted breast cancer innovative therapy, Scientific reports. 2019. doi: 10.1038/s41598-019-50531-3.
  • Targeting Glutathione and Cystathionine β-Synthase in Ovarian Cancer Treatment by Selenium-Chrysin Polyurea Dendrimer Nanoformulation. Nutrients. 2019. doi: 10.3390/nu11102523.
  • Glutathione in Ovarian Cancer: A Double-Edged Sword. International Journal of Molecular Science 2018. doi: 10.3390/ijms19071882.
  • Acetylation drives hepatocyte nuclear factor 1ß stability by blocking proteasome-mediated degradation. Journal of Cellular Biochemistry. 2018. doi: 10.1002/jcb.28209
  • Cysteine allows ovarian cancer cells to adapt to hypoxia and to escape from carboplatin cytotoxicity. Scientific Reports. 2018. doi: 10.1038/s41598-018-27753-y.
  • Cysteine boosters the evolutionary adaptation to CoCl2 mimicked hypoxia conditions, favouring carboplatin resistance in ovarian cancer. BMC Evololutionary Biology 2018. doi: 10.1186/s12862-018-1214-1.
  • Cysteine oxidative dynamics underlies hypertension and kidney dysfunction induced by chronic intermittent hypoxia. Adv Exp Med Biol. 2018. doi: 10.1007/978-3-319-91137-3_10
  • Cooperation of cancer and normal cells is pivotal in cancer metabolic fitness. Tumor Biology, 2018. doi: 10.1177/1010428318756203.
  • Monocarboxylate transporter 1 (MCT1), a tool to stratify acute myeloid leukemia (AML) patients and a vehicle to kill cancer cells. Oncotarget, 2017, doi: 10.18632/oncotarget.20294
  • Breast cancer metabolic cross-talk: Fibroblasts are hubs and breast cancer cells are gatherers of lipids. Molecular and Cellular Endocrinology. 2017. doi:10.1016/j.mce.2017.01.031. 3.
  • STAT3:FOXM1 and MCT1 drive uterine cervix carcinoma fitness to a lactate-rich microenvironment. Tumor Biology 2016; DOI 10.1007/s13277-015-4385-z
  • HNF1ß drives glutathione (GSH) synthesis underlying intrinsic carboplatin resistance of ovarian clear cell carcinoma (OCCC). Tumor Biology 2016; DOI 10.1007/s13277-015-4290-5
  • “Bolsa da Liga Portuguesa Contra o Cancro” em Novembro 2008.
  • Stefano Mazzoleni - Lab Applied Ecology and System Dynamics, Dip. Agraria , Università di Napoli "Federico II"
  • Stefaan van Gool- University of Leuven
  • Shinozuka Tsuyoshi - Daiichi Sankyo Co., Ltd
  • Valdemar Máximo- IPATIMUP e Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
  • José Cabeçadas - Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil
  • Maria Gomes da Silva - Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil
  • António Almeida - Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil e Hospital da Luz
  • Saudade André - Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil
  • António Guimarães - Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil
  • Duarte Salgado - Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil
  • Vasco Bonifácio - Instituto Superior Técnico da Universidade de Lisboa
  • Alexandra Antunes - Instituto Superior Técnico da Universidade de Lisboa
  • João B Vicente - Instituto de Tecnologia Química e Biológica
  • Luís G Gonçalves - Instituto de Tecnologia Química e Biológica
  • Sofia A Pereira – CEDOC, NOVA Medical School
  • Duarte Barral – CEDOC, NOVA Medical School
  • Cristina Casalou – UCD School of Medicine, Charles Institute of Dermatology, University College Dublin

Investigador Principal

Jacinta Serpa

Equipa

Ana Rita Hipólito
MSc, PhD student
Cindy Mendes
MSc, PhD student
Filipa Martins
MSc, PhD student
Filipe Gonçalves
MD, PhD student