Reprogramação metabólica em doenças hereditárias

As vias metabólicas são sistemas interligados que atuam em quase todos os comportamentos celulares. A nossa investigação baseia-se na ideia de que “tudo depende de tudo” para entender os mecanismos de doença em erros inatos do metabolismo (EIM), com ênfase em EIM que causam patologias tumorigénicas e neurológicas.

Os EIM apresentam fenótipos complexos que não se explicam linearmente por modelos genético-metabólicos. O objetivo do nosso grupo é perceber como a acumulução (ou deficiência) patológica de metabolitos altera processos bioquímicos que dependem destes substratos, e.g. modificações e interacçóes de RNA-proteínas, e a sua contribuição para a disfunção celular em EIM.

Para este fim, nós utilizamos uma metodologia multidisciplinar, combinando espectrometia de massa, “next-generation sequencing” e abordagens bioquímicas, para avaliar os efeitos pleiotrópicos de metabolitos “dead-end” em modelos celulares de EIM, com foco em deficiências do ciclo de Krebs e catabolismo de aminoacidos.

Graphical Abstract
  • 2022-2025    “Desvendando redes de RNA em erros inatos do ciclo de Krebs”, Fundação “la Caixa” (Catalonia, ES). ID do projeto: 116925
  • 2022-2028    “Regulação metabólica de redes de RNA em immunidade e erros inatos do metabolismo”, Fundação para a Ciência e a Tecnologia (Lisboa, PT), ID do projeto: 2021.01737.CEECIND
  • 2016-2018    “Control metabólico de interações RNA-proteína e RNA-RNA em transformação celular”, Marie Sklodowska-Curie Actions (Brussels, BE), ID do projeto: 701730

ARTIGOS:

  • Gameiro PA*, Encheva V, Dos Santos MS, MacRae JI, and Ule J. (2021). Metabolic turnover and dynamics of modified ribonucleosides by 13C labelling. Journal of Biological Chemistry 297(5):101294. | * Corresponding author.
  • Rundqvist H, Veliça P, Barbieri L, Gameiro PA, Bargiela D, Gojkovic M, Mijwel S, Reitzner SM, Wulliman D, Ahlstedt E, Ule J, Östman A, and Johnson RS. (2020). Cytotoxic T-cells mediate exercise-induced reductions in tumor growth. Elife 9.
  • Gameiro PA and Struhl K. (2018). Nutrient deprivation elicits a transcriptional and translational inflammatory response coupled to decreased protein synthesis. Cell Reports 24(6):1415-1424 | Commented in Trends Biochem Sci 43 (11), 849-852 ‘Translation Links Nutrient Availability with Inflammation’.
  • Li BB, Qian C, Gameiro PA, Liu C-C, Jiang T, Roberts TM, Struhl K, and Zhao JJ. (2018). Targeted profiling of RNA translation reveals mTOR-4EBP1/2-independent translation regulation of mRNAs encoding ribosomal proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 115, E9325–E9332.
  • Okazaki A, Gameiro PA, Christodoulou D, Laviollette L, Schneider M, Chaves F, Stemmer-Rachamimov A, Yazinski SA, Lee R, Stephanopoulos G, Zou L, and Iliopoulos O. (2017). Glutaminase and poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors suppress pyrimidine synthesis and VHL-deficient renal cancers. Journal of Clinical Investigation. 127(5): 1631–1645. | Commented in Nat Rev Nephrol 13 (6), 320 ‘Kidney Cancer: Targeting Metabolism in RCC’
  • Gameiro PA, Yang J, Metelo AM, Pérez-Carro R, Baker R, Wang Z, Arreola A, Rathmell WK, Olumi A, López-Larrubia P, Stephanopoulos G, and Iliopoulos O. (2013). In Vivo HIF-Mediated Reductive Carboxylation Is Regulated by Citrate Levels and Sensitizes VHL-Deficient Cells to Glutamine Deprivation. Cell Metabolism 17(3):372-85. | Commented in Nat Rev Cancer 13 (5), 293 ‘Metabolism: Glutamine connections’
  • Nicolay BN, Gameiro PA, Tschöp K, Korenjak M, Heilmann AM, Asara JM, Stephanopoulos G, Iliopoulos O, and Dyson NJ. (2013). Loss of RBF1 changes glutamine catabolism. Genes and Development. 27, 182–196.
  • Gameiro PA, Laviolette LA, Kelleher JK, Iliopoulos O, and Stephanopoulos G. (2013). Cofactor balance by nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) coordinates reductive carboxylation and glucose  catabolism in the TCA cycle. Journal of Biological Chemistry 288(18):12967-77. | Paper of the week
  • Metallo CM, Gameiro PA, Bell EL, Mattaini KR, Yang J, Hiller K, Jewell CM, Johnson ZR, Irvine DJ, Guarente L, Kelleher JK, Vander Heiden MG, Iliopoulos O, and Stephanopoulos G. (2012). Reductive glutamine metabolism by IDH1 mediates lipogenesis under hypoxia. Nature 481 (7381):380-4.
  • Gaglio D, Metallo CM, Gameiro PA, Hiller K, Danna LS, Balestrieri C, Alberghina L, Stephanopoulos G, and Chiaradonna F. (2011). Oncogenic K-Ras decouples glucose and glutamine metabolism to support cancer cell growth. Molecular Systems Biology 7, 523.

 

CAPÍTULOS DE LIVROS:

  • Zhang J*, Ahn WS*, Gameiro PA*, Keibler MA, Zhang Z, and Stephanopoulos G. (2014). 13C isotope assisted methods for quantifying glutamine metabolism in cancer cells. Methods in Enzymology (542):269-89 (Chapter 19). | * Equal contribution
  • Gameiro PA, Metallo CM, and Stephanopoulos G. Systems-level analysis of cancer metabolism. Systems Metabolic Engineering pp 349–381 (Chapter 11). Springer (2012)

 

PREPRINTS:

  • Barbieri L, Veliça P, Gameiro PA, Cunha PP, Foskolou IP, Bargiela D, Rundqvist H, and Johnson RS. (2021). Lactate regulation of activation in CD8+ T cells. BioRxiv. doi.org/10.1101/2021.12.14.472728
  • 2014        Prémio InnoCentive: “Real Time Monitoring of Steroid Metabolites and Metabolic Flux”
  • 2008        Bolsa de mérito - top3%, Universidade de Coimbra, Portugal
  • 2007        Bolsa de mérito - top3%, Universidade de Coimbra, Portugal
  • 2006        Bolsa de mérito académico, Banco BPI, Portugal

(2018) Metabolic Gene, Enzyme, and Flux Targets for Cancer Therapy (US Patent No. US10064885B2). 
Inventors: Stephanopoulos G, Metallo CM, Kelleher JK, Iliopoulos O, and Gameiro PA.

  • Iosifina Foskolou • Universidade de Cambridge, Reino Unido • Metilação de RNAs em linfócitos T
  • Jernej Ule • Kings College London e Francis Crick Institute, Reino Unido • recursos de CLIP
  • Paulo J. Oliveira • CNC/CIBB, Coimbra, Portugal • antioxidantes direcionados à mitocondria
  • Júlio César Rocha • NOVA Medical School • estudos em fenilcetonúria (PKU)

Investigador Principal

Paulo Gameiro