Reparação de Tecidos e Inflamação

O principal interesse do nosso grupo é desvendar os mecanismos moleculares que controlam a reparação de tecidos e órgãos para resolver problemas de saúde que têm grande impacto na qualidade de vida humana. 

O foco atual da investigação é o papel do metabolismo celular e da inflamação na regeneração de tecidos e no cancro. Usamos uma variedade de abordagens, tais como genética avançada, microscopia de ponta e análise multi-ómica para investigar a reparação epitelial em Drosophila, a regeneração da retina e das barbatanas no peixe-zebra e a biologia do cancro usando organoides humanos. Esperamos que esses estudos usando modelos animais e humanos contribuam para um melhor entendimento da fisiologia dos tecidos e das doenças, o que pode levar a melhores diagnósticos e novas abordagens terapêuticas baseadas na melhoria da capacidade regenerativa humana.

Graphical Abstract

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O papel das Junções de Oclusão durante o desenvolvimento e a reparação de tecidos

Membros da Equipa: Lara Carvalho, António Jacinto

Os epitélios são tecidos essenciais à vida de todos os organismos multicelulares, pois estabelecem uma barreira protectora entre o ambiente externo e o organismo e entre os seus diferentes órgãos. A falha na reparação destes tecidos após uma lesão está associada não só ao desenvolvimento de feridas crónicas, mas também a outras doenças crónicas como as doenças inflamatórias intestinais (DII) e o cancro. Epitélios simples, tais como os epitélios embrionários e o epitélio que reveste o intestino de adultos, têm a capacidade excepcional de reparar feridas de forma rápida, eficiente e sem cicatrizes, representando excelentes modelos para estudar a cicatrização de feridas. O nosso objectivo é estudar os mecanismos celulares e moleculares de re-epitelização em epitélios simples e a sua contribuição para a reparação eficiente da lesão. Neste projecto, investigamos o papel das Junções Oclusivas, um tipo de junção intercelular presente em todas as células epiteliais. Para tal, utilizamos como modelo animal a mosca-da-fruta ou Drosophila melanogaster, que nos permite observar a dinâmica celular e molecular do fecho da ferida no contexto do organismo como um todo, em tempo-real e com grande resolução. Do ponto de vista translacional, os nossos estudos pretendem contribuir para a descoberta de terapias mais eficazes para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas, como a DII e o cancro. 

Publicações:

  • Ponte S, Carvalho L, Gagliardi M, Campos I, Oliveira PJ, Jacinto A (2020) Drp1-mediated mitochondrial fission regulates calcium and F-actin dynamics during wound healing. Biology Open bio.048629. http://dx.doi.org/10.1242/bio.048629 
  • Ponte S, Jacinto A, Carvalho L (2019) The occluding junction protein Neurexin-IV is required for tissue integrity in the Drosophila wing disc epithelium. Matters. http://dx.doi.org/10.19185/matters.201903000014
  • Carvalho L, Patrício P, Ponte S, Heisenberg CP, Almeida L, Jacinto A (2018) Occluding junctions as novel regulators of tissue mechanics during wound repair. J Cell Biol. jcb.201804048. http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201804048

Colaborações:

Pedro Patrício, Genilson Carvalho, Nuno Araújo, CFTC, FCUL, Universidade de Lisboa

Agradecimentos:

FCT - MechanOJunctions (PTDC/BIA-BID/29709/2017)

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Mecanismos de reinervação durante a reparação de feridas da pele: novas funções da comunicação intercelular

Membros da Equipa: Lara Carvalho, António Jacinto, Telmo Pereira, Maria Catarina Tordo Dias, Mariana Correia, Rita Teodoro, Benedita Vasconcelos

Como barreira protetora e órgão sensorial, a pele é densamente inervada por vários tipos de neurónios sensoriais que reconhecem diversos estímulos externos, permitindo a sensação de toque, dor e temperatura. Sabe-se que, quando sujeita a lesões graves, a pele não é capaz de recuperar a sua estrutura original e função sensorial. Feridas crónicas estão normalmente associadas a doenças que envolvem danos nervosos, tais como a diabetes, lesões da medula espinal ou doenças autoimunes. Se defeitos na reparação da pele estão associados a problemas na sua reinervação ainda não se sabe. Além disso, também ainda se desconhecem os mecanismos que regulam a reinervação da pele após uma ferida. São estas as questões essenciais que esperamos conseguir responder neste projecto. Para estudar isto num contexto fisiológico, utilizamos como modelo a pele da mosca-da-fruta Drosophila melanogaster, microscopia de alta-resolução e manipulações genéticas sofisticadas. Esta abordagem permite-nos desvendar qual a contribuição das células da epiderme e das células nervosas e como é que estes diferentes tipos celulares interagem durante a reparação da pele, e também identificar novas moléculas necessárias para todo este processo, o que mais tarde poderá ser aplicado aos humanos. Este trabalho fará avançar o conhecimento sobre os mecanismos gerais que promovem a interação entre diferentes tipos e a reparação de nervos noutras doenças como a diabetes e as doenças neurodegenerativas. 

Agradecimentos:

FCT - ReInnervate (EXPL/BIA-CEL/1484/2021)

 

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Metabolismo celular e mecanismos regenerativos na retina

Membros da Equipa: Rita Gorgulho, Raquel Lourenço, António Jacinto

A degeneração da retina leva a deficiência visual ou cegueira, afectando milhões de pessoas em todo o mundo. Enquanto os mamíferos não têm capacidade regenerativa, o peixe-zebra é capaz de regenerar retinas danificadas, dependendo da atividade das células da Glia de Müller (GM), que reentram no ciclo celular produzindo células progenitoras que a restauram. 

Com o metabolismo celular sendo um factor importante para guiar a diferenciação celular, estamos actualmente interessados em abordar o impacto da reprogramação metabólica no início da desdiferenciação das células GM, durante a regeneração da retina do peixe-zebra. 

Os nossos resultados sugerem uma possível função do metabolismo da glicose em regular o início do processo de regeneração da retina, sendo a via de Biossíntese da Hexosamina um dos principais mediadores da reentrada das GM no ciclo celular e proliferação após lesão. Esta linha de investigação oferecerá novos insights sobre como alterações no metabolismo energético podem regular os eventos iniciais necessários para a resposta das GM a um dano, e como influenciam a resposta regenerativa da retina do peixe-zebra.

Publicações:

Colaborações: 

  • Yi Feng, The University of Edinburgh, UK
  • Stefan Kempa, MDC Berlin-Mitte, Berlin

Agradecimentos:

FCT (SFRH/BPD/93453/2013; PTDC/BIM-MED/0659/2014)

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Ontogenia dos macrófagos residentes de tecidos durante o desenvolvimento embrionário

Membros da Equipa: Tomás Madureira, Ana Teresa Tavares, António Jacinto

Os animais vertebrados têm duas linhagens de macrófagos com origens celulares distintas: uma população derivada da medula óssea, que se desenvolve a partir de células estaminais hematopoiéticas, e uma população de células residentes de tecidos, que se desenvolve a partir de progenitores hematopoiéticos embrionários. Em contraste com atual conhecimento sobre as populações derivadas da medula óssea, pouco se sabe sobre o desenvolvimento e a biologia dos macrófagos residentes nos tecidos, nomeadamente sobre a forma como a sua origem embrionária peculiar pode influenciar as suas funções na homeostasia tecidual e na inflamação. Em condições patológicas, defeitos no desenvolvimento e função dos macrófagos residentes podem contribuir para doenças do sistema imunitário, tais como imunodeficiências primárias. Por outro lado, a disfunção dos macrófagos residentes do sistema nervoso central, designados microglia, tem sido associada a distúrbios do neurodesenvolvimento, tais como perturbações do espectro do autismo. Neste projeto, utilizamos ferramentas genéticas específicas e abordagens de perda de função em diferentes modelos de vertebrados (peixe-zebra, galinha, hiPSC) para investigar o papel de novos reguladores moleculares do desenvolvimento hematopoiético implicados na patogénese de imunodeficiências primárias e perturbações do espectro do autismo. Estamos também interessados em explorar a potencial existência de células endoteliais hemogénicas na vida pós-natal que possam funcionar como uma fonte extramedular de progenitores hematopoiéticos. Este conhecimento é particularmente importante para melhorar as terapias de tratamento de doenças do sangue que dependam do isolamento e/ou expansão de células hematopoiéticas in vitro.

Publicações:

Colaborações: 

Agradecimentos: 

FCT (POCI/PPCDT/SAU-MMO/59725/2004; SFRH/BPD/102261/2014; 2022.02611.PTDC), iNOVA4Health (UIDB/04462/2020; UIDP/04462/2020) , BED Master Programme (FCUL), NBR Master Programme (NMS)

 

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Estratégias com base na imunologia para melhorar a gestão do cancro 

Membros da Equipa: Rute Salvador, Bruna Correia, Inês Gomes, Daniela Grosa, Sofia Braga, António Jacinto, Maria Guadalupe Cabral 

(IR: guadalupe.cabral@nms.unl.pt)

Objetivo:

Apesar do todo o investimento atual na investigação em cancro, o tratamento desta doença continua a ser um grande desafio. Evidencias crescentes, têm demonstrado o papel relevante do sistema imunitário e do metabolismo na progressão tumoral e resposta aos tratamentos convencionais. Assim, um conhecimento aprofundado da imunobiologia e da reprogramação metabólica no cancro, é essencial para a implementação de tratamentos mais eficientes e personalizados para esta doença. A nossa investigação, através do uso de amostras clínicas de pacientes e sistemas de cultura 3D, tem-se focado em encontrar no microambiente tumoral do cancro da mama, características imunológicas particulares que possam ser traduzidas em biomarcadores preditivos e/ou de prognóstico, mais robustos, ou em novos alvos terapêuticos, com a finalidade de melhorar os cuidados com os pacientes com cancro da mama.  

Publicações: 

  • Saraiva DP, Correia BF, Salvador R, De Sousa N, Jacinto A, Braga S, Cabral MG (2021) Circulating Low Density Neutrophils of Breast Cancer Patients are Associated with their Worse Prognosis due to the Impairment of T cell Responses. Oncotarget. 12(24):2388-2403. http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.28135
  • Saraiva DP, Azeredo-Lopes S, Antunes A, Salvador R, Borralho P, Assis B, Pereira, IL, Seabra Z, Negreiros I, Jacinto A, Braga S, Cabral MG (2021) Expression of HLA-DR in Cytotoxic T Lymphocytes: A Validated Predictive Biomarker and a Potential Therapeutic Strategy in Breast Cancer. Cancers 13(15):3841. http://dx.doi.org/10.3390/cancers1315384
  • Saraiva DP, Matias AT, Braga S, Jacinto A, Cabral MG (2020) Establishment of a 3D Coculture With MDA-MB-231 Breast Cancer Cell Line and Patient-Derived Immune Cells for Application in the Development of Immunotherapies. Frontiers in Oncology 10:1543. http://dx.doi.org/10.3389/fonc.2020.01543
  • Saraiva DP, Jacinto A, Borralho P, Braga S, Cabral MG (2018) HLA-DR expression in cytotoxic T Lymphocytes predicts Breast Cancer patients’ response to neoadjuvant chemotherapy. Frontiers in Immunology, 13:9:2605. http://dx.doi.org/10.3390/cancers13153841

Agradecimentos:

Liga Portuguesa Contra o Cancro (Terry Fox Research Grant 2019); Tagus Tank Consortium (Research Prize in Medicine 2018); Pfizer/Sociedade das Ciências Médicas (Clinical Research Prize 2019); iNOVA4Health (UID/Multi/04462/2013-Lisboa-01-0145FEDER-007)

  • GutOnPhenols - Modulação dos estádios iniciais da doença inflamatória intestinal com metabolitos biodisponíveis de polifenóis
    2020 - presente
  • ReInnervate - Mecanismos de reinervação durante a reparação de feridas da pele: novas funções da comunicação intercelular
    2020 - presente
  • YAP-Meta - Interacção YAP-metabolismo: um mecanismo para estimular a regeneração da retina
    2018 - presente
  • OntoGlia - Como se formam as células imunes do cérebro: o papel do gene Deleted in Autism-1 Related (DIA1R) na ontogenia da microglia
    2018 - presente
    (Funded by FCT – 2022.02611.PTDC)
  • Estratégias com base na imunologia  para melhorar a gestão do cancro da mama
    2017 - presente
    (Financiado por Liga Portuguesa Contra o Cancro (Bolsa de investigação Terry Fox 2019); Consórcio Tagus Tank (Prémio de investigação em medicina 2018); Pfizer/Sociedade das Ciências Médicas (Prémio em investigação clínica 2019); iNOVA4Health (UID/Multi/04462/2013-Lisboa-01-0145FEDER-007))
  • MechanOJunctions - Junções de Oclusão como novos reguladores da mecânica epitelial during o desenvolvimento e a reparação
    (Financiado por FCT/PORLisboa — PTDC/BIA-BID/29709/2017, e FCT - DL 57 2016)
  • TarGut - Descodificar os estádios iniciais da doença inflamatória intestinal
    (Financiado por FCT/PORLisboa — 02/SAICT/2017)
  • RegenMeta - Interação entre a reprogramação metabólica e a plasticidade da identidade celular: integração da análise metabolómica e transcriptómica para decifrar os mecanismos da regeneração
    2017 - presente
  • Prémio Pfizer para Investigação Básica, Antonio Jacinto (Membro da Equipa), 2021.
  • Prémio Pfizer para Investigação Clínica, Guadalupe Cabral (Investigadora Principal), 2019.
  • Medalha de Honra (Prata) para Serviços Distintos ao Ministério da Saúde, Portugal, Antonio Jacinto, 2014.
  • Prémio para Investigação Clínica em Doenças Autoimunes, Núcleo de Estudos de Doenças Autoimunes (NEDAI - SPMI), Antonio Jacinto, 2014.
  • Prémio Apifarma para a Mobilidade, Antonio Jacinto, 2006.
  • Prémio Pfizer para Investigação Básica, Antonio Jacinto (Investigator Principal), 2005.
  • Prémio para Melhor Poster, Santa Cruz Conference on Developmental Biology, USA, Antonio Jacinto, 2000.

Investigador Principal

António Jacinto

Equipa

Ana Teresa Tavares
Senior Post-Doctoral Researcher
Maria de Guadalupe Gonçalves Cabral
Senior Post-Doctoral Researcher
Lara Carvalho
Senior Post-Doctoral Researcher
Raquel Lourenço
Senior Post-Doctoral Researcher
Sofia Braga
Clinical Fellow
Sílvia Coelho
Clinical Fellow
Bruna Correia
PhD Student
Inês Gomes
PhD Student
Jorge Borbinha
PhD Student
Rita Gorgulho
PhD Student
Rute Salvador
PhD Student
Valdir Semedo
PhD Student
Benedita Vasconcelos
MSc Student
Daniela Grosa
MSc Student
Tomás Madureira
MSc Student